Nanocluster di carbonato di calcio amorfo paramagnetico altamente idratati come agente di contrasto per MRI

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5088 (2022) Citare questo articolo

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Il carbonato di calcio amorfo svolge un ruolo chiave come precursore transitorio nelle prime fasi della formazione di carbonato di calcio biogenico in natura. Tuttavia, a causa della sua instabilità in soluzione acquosa, è ancora raro che venga utilizzato il carbonato di calcio amorfo in biomedicina. Qui, riportiamo l'effetto reciproco tra gli ioni paramagnetici di gadolinio e il carbonato di calcio amorfo, risultando in nanocluster di carbonato amorfo paramagnetico ultrafine in presenza di un ambiente simile al carbonato altamente idratato occluso dal gadolinio e di poli (acido acrilico). È confermato che il gadolinio migliora il contenuto di acqua nel carbonato di calcio amorfo e l'elevato contenuto di acqua dei nanocluster di carbonato amorfo contribuisce all'efficienza di contrasto dell'imaging a risonanza magnetica molto migliorata rispetto agli agenti di contrasto a base di gadolinio disponibili in commercio. Inoltre, le prestazioni migliorate della risonanza magnetica pesata in T1 e la biocompatibilità dei nanocluster di carbonato amorfo vengono ulteriormente valutate in vari animali tra cui ratto, coniglio e cane beagle, in combinazione con la promettente sicurezza in vivo. Nel complesso, i nanocluster di carbonato amorfo eccezionalmente facili da produrre in serie mostrano prestazioni di imaging eccellenti e stabilità impressionante, che fornisce una strategia promettente per progettare un agente di contrasto per risonanza magnetica.

Il carbonato di calcio amorfo (ACC), ampiamente presente in natura, svolge un ruolo chiave come precursore transitorio nelle prime fasi della formazione biominerale1,2,3,4. Utilizzando una strategia bioispirata, è possibile ottenere diversi materiali con fasi controllate, proprietà fisiche e chimiche5,6. Il contenuto altamente idratato è una caratteristica distintiva dell'ACC e svolge un ruolo fondamentale nella sua stabilizzazione6,7,8,9,10,11,12. Essendo una fase metastabile del carbonato di calcio, l'ACC è instabile in soluzione acquosa e si trasformerà rapidamente in fasi cristalline a causa della disidratazione, del legame ionico e di altri fattori6,7,8,13. Pertanto, la potenziale applicazione dell’ACC altamente idratato è ampiamente ignorata e ci sono pochi esempi di successo di utilizzo dell’ACC in biomedicina.

Un parametro significativo per migliorare le prestazioni contrastanti degli agenti di contrasto T1 MRI a base di gadolinio è la loro idratazione14. Con sette elettroni non accoppiati, lo ione gadolinio possiede un grande momento magnetico e un lungo tempo di rilassamento dello spin elettronico, portando a numerosi agenti di contrasto extracellulari a base di gadolinio clinicamente disponibili per la risonanza magnetica T114,15. In virtù della funzionalizzazione versatile per interagire con le biomolecole in vivo e dei tassi di perdita di ioni gadolinio inferiori che beneficiano di una nanostruttura inorganica, i nanoagenti inorganici basati su Gd hanno attirato notevole attenzione15,16. Sfortunatamente, l'idratazione delle nanoparticelle a base di gadolinio soffre della sintesi ad alta temperatura, sebbene la conseguente perdita di ioni sia ridotta al minimo dalla nanostruttura confinata rispetto ai complessi chelati15.

Qui, introduciamo ioni gadolinio nel processo di mineralizzazione dell'ACC, che hanno dimostrato di essere integrati nella fase finale di carbonato di calcio amorfo. In questo sistema amorfo, gli ioni gadolinio in combinazione con l'acido poli (acrilico) facilitano l'idratazione migliorata dell'acqua e la stabilità dei nanocluster, mentre il confinamento degli ioni gadolinio da parte del carbonato migliora la biocompatibilità e le prestazioni, indicando che il prodotto risultante ha proprietà di agente di contrasto MRI degne di nota. Inoltre, viene scoperto un effetto reciproco tra lo ione paramagnetico lantanide gadolinio e il carbonato di calcio amorfo, che contribuisce al contenuto idratato massimizzato nei nanocluster compositi amorfi preparati e ad un elevato rilassamento longitudinale. I nanocluster di carbonato amorfo paramagnetici finali (ACNC) possiedono un elevato rapporto acqua/Ca (acqua/Ca = 7,2) rispetto ai normali ACC (i rapporti sono rimasti costanti a circa 0,4-1,9). La relassività longitudinale di ACNC (37,93 ± 0,63 mM−1 · s−1 sotto 3,0 T) ha beneficiato anche dell'elevato contenuto di acqua, che è dieci volte superiore a quello dell'agente di contrasto per RM disponibile in commercio acido gadopentetico (Gd-DTPA) e altamente resistente alla perdita ionica, quindi può fungere da potenziale agente di contrasto per la RM.

20 nm)40. The liver is the primary or secondary target of transmission for nanoparticles with access to the circulatory system, resulting in inevitable accumulation of nanoparticles in the liver. Nanoparticles detained in the liver could be eliminated from the liver via hepatobiliary clearance41. Besides the conventional elimination from liver (Supplementary Fig. 31), the quick renal clearance of ACNC from blood vessels was observed in the MRA images after intravenous injection (Supplementary Fig. 32). Moreover, the bladder of beagle dog was also brightened within 20 min in the T1w image (Supplementary Fig. 33). In addition, as shown in the blood concentration-time curve in mouse and beagle dog measured by ICP-AES, it could be effectively cleared from blood vessels in 6 h and there is rarely any residual content of gadolinium after 24 h (Fig. 6a, b and Supplementary Table 6). In the collected rat urine after the intravenous injection of ACNC, the content of gadolinium was detected by ICP-AES and demonstrated a renal clearance efficiency of ~13% ID at 24 h (Supplementary Fig. 34), which is comparable to that of gold nanoclusters with similar diameters42. Abundant SAED amorphous cluster aggregates could be observed in TEM images of dialyzed urine (Fig. 6c), and EDS mapping revealed a matching distribution of gadolinium, calcium, carbon, and oxide elements in these aggregates corresponding to ACNC (Fig. 6d, e). Physicochemical and physiological stability in synergy with low injection dosage and partial clearance via kidney led to in vivo biocompatibility and potential translational ability of these gadolinium-based amorphous carbonate clusters./p>

Npar. The multi-component model yielding the best fit of the experimental data is considered as reasonable and can thus be considered as a likely representation to characterize the calcium coordination environment. Linear combination was performed on the XANES and near-EXAFS region (from 30 Å−1 before to 80 Å−1 after edge jump). Samples ACC-Gd, ACNC, and PAA-Gd/Ca were compared to standards samples ACC-PAA and PAA-Ca./p>

3.0.CO;2-P" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1097-0282%2820001015%2954%3A5%3C328%3A%3AAID-BIP40%3E3.0.CO%3B2-P" aria-label="Article reference 50" data-doi="10.1002/1097-0282(20001015)54:53.0.CO;2-P"Article CAS PubMed Google Scholar /p>